我們經(jīng)常會強(qiáng)調(diào)，有治療問題要問醫(yī)生，具體到患者個例的指導(dǎo)做不了，但留言和私信中，替正在抗癌的親朋好友做咨詢的還是那么多，尤其是當(dāng)紅炸子雞免疫治療跨進(jìn)國門之后，那提問量，真是“相當(dāng)”多啊。

但“我家XX現(xiàn)在有腦轉(zhuǎn)移了，用PD-1還有效嗎？”、“XX都70多歲了，用藥會不會副作用大？”這樣的問題，卻常常讓大家現(xiàn)場補(bǔ)課，到處查數(shù)據(jù)翻資料，才能給個靠譜的答復(fù)。

為啥呢？這些問題雖說看著簡單，其實(shí)一個個都超綱了，平時醫(yī)學(xué)期刊登載的臨床試驗(yàn)論文里面，往往提供不了全部的答案，試驗(yàn)的高標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)要求，會把很多“特殊”患者卡在門外，自然也就提供不了療效、安全性之類的數(shù)據(jù)。

題超綱了，可這種發(fā)生在現(xiàn)實(shí)中病人身上的考試，也不能不答題啊。如果大型臨床研究里提供的知識點(diǎn)不夠，就得從其他地方找攻略秘籍了。PD-1抑制劑獲批也不是一兩天了，臨床使用有不少的經(jīng)驗(yàn)，這些數(shù)據(jù)能不能作為指導(dǎo)用藥的依據(jù)呢？

介紹過的“真實(shí)世界經(jīng)驗(yàn)”，就可以在這種時候用來解答特殊人群的課題——拿選擇代表性超強(qiáng)、話題性超高、患者也超多的非小細(xì)胞肺癌，來一堂在線教學(xué)吧。

腦轉(zhuǎn)移，擋不住免疫治療的腳步

腦轉(zhuǎn)移絕對算是肺癌的招牌動作了，接近30%的出鏡頻率，在所有的癌癥中幾乎是最高的，轉(zhuǎn)移的時機(jī)也相當(dāng)早[1-2]。而在過去，如果患者沒有EGFR、ALK等敏感基因突變又有了腦轉(zhuǎn)移，可就真不是生存期上的好兆頭了。

那么到了免疫治療的時代，事情會不會有轉(zhuǎn)機(jī)呢？畢竟那些沒有敏感基因突變的患者，是PD-1抑制劑們最大的適用群體。

遺憾的是，腦轉(zhuǎn)移患者在臨床試驗(yàn)中的比例，比現(xiàn)實(shí)要低得多。就拿Nivolumab的CheckMate-017/057/063三項關(guān)鍵試驗(yàn)來說，900多名患者里只有80多例腦轉(zhuǎn)移[4]，再考慮一半在化療對照組……療效雖然好看，但量確實(shí)有點(diǎn)單薄啊。

怎么辦？來人，喂這位公子吃餅，不對，吃數(shù)據(jù)，幾倍的數(shù)據(jù)！

比起臨床試驗(yàn)排除這排除那，意大利和法國眾多腫瘤中心用Nivolumab治療的兩千多名晚期肺癌患者中，各種復(fù)雜的情況應(yīng)有盡有，算是免疫治療實(shí)戰(zhàn)演練的集錦了。這當(dāng)中，腦轉(zhuǎn)移患者的占比就接近四分之一[5-7]。

從客觀緩解率、總體生存期、無進(jìn)展生存期、安全性等一系列指標(biāo)來看，雖說腦轉(zhuǎn)移的患者生存期確實(shí)會短一些，但真實(shí)世界中腦轉(zhuǎn)移患者的狀況，都和臨床試驗(yàn)基本相當(dāng)，可以說，療效杠杠的。

幾項專門統(tǒng)計腦轉(zhuǎn)移患者的真實(shí)世界數(shù)據(jù)，更是進(jìn)一步證明了肺癌免疫治療，療效不會受到腦轉(zhuǎn)移影響的結(jié)論[8-9]。不管是腦內(nèi)的轉(zhuǎn)移灶還是原發(fā)灶，客觀緩解率都大體接近，配合治療腦轉(zhuǎn)移常用的放療，更可能有奇效[9]。

當(dāng)然，進(jìn)一步的臨床探索也勢在必行，因?yàn)檫€有太多的問題：如果患者有腦轉(zhuǎn)移導(dǎo)致的癥狀，用藥劑量和方案需不需要調(diào)整？有沒有預(yù)測和評估療效的生化標(biāo)記物？聯(lián)合放療，是不是真的會讓免疫治療療效更上一層樓？

而且直到今天，醫(yī)學(xué)界仍然缺乏對大腦免疫微環(huán)境的清晰認(rèn)識[10]，所以免疫治療的機(jī)制，還有很多空白部分需要填上。真實(shí)世界給出的與其說是答案，不如說是探索的全新方向。

肝轉(zhuǎn)移這殺招，能不能被拆招？

如果說腦轉(zhuǎn)移算是招牌動作，那肝轉(zhuǎn)移絕對是肺癌的看家本領(lǐng)、奪命殺招。不低于腦轉(zhuǎn)移的出現(xiàn)頻率，治療的難度更大，患者出現(xiàn)轉(zhuǎn)移后的生存期只有3個月[11]……武俠小說里的生死符催命符，也就這水平了吧。

從兇險程度來說，肝轉(zhuǎn)移絕對是個狼人，而且傳統(tǒng)的化療藥物效果差，還有可能給肝功能雪上加霜，這和肝臟天生的免疫抑制環(huán)境有關(guān)系。免疫治療，就是來給人體的抗腫瘤免疫松綁的，它們能不能頂?shù)角熬€呢？

不管是Nivolumab還是Pembrolizumab，療效都明顯受到了肝轉(zhuǎn)移的影響。在Pembrolizumab最先試水的KEYNOTE-001試驗(yàn)中，100多名肝轉(zhuǎn)移的肺癌患者，用藥后的客觀緩解率和PFS時間都打了對折[12]，照這個趨勢，生存期數(shù)據(jù)自然也不會好。

而從CheckMate-017/057兩項試驗(yàn)的數(shù)據(jù)來看，肝轉(zhuǎn)移患者使用Nivolumab治療時，總體生存期6.8個月只比化療多一個月，也明顯低于11.1個月的患者整體水平[13]。真實(shí)世界中，患者的生存期就更短了[14]。

但隨著免疫治療“呼朋喚友”，逐漸步入聯(lián)合治療的時代，希望也開始閃現(xiàn)。PD-L1抑制劑Atezolizumab聯(lián)合抗血管生成藥+化療的臨床試驗(yàn)中，肝轉(zhuǎn)移患者的生存期多延長了4個月[15]，不過結(jié)論還需要大規(guī)模試驗(yàn)的進(jìn)一步證實(shí)。

免疫治療將來會不會見招拆招，拔掉肝轉(zhuǎn)移的爪牙呢？

年齡大，不是問題

許多癌癥的發(fā)病風(fēng)險，會隨著年齡不斷累積，加上免疫系統(tǒng)也會隨衰老變?nèi)酰夏臧┌Y患者，絕對不是少數(shù)派[16]。但在抗癌藥物的臨床試驗(yàn)里，入組的老年患者卻一直不多，很多試驗(yàn)更是直接對65歲以上的患者說“不”[17]。

這怎么行呢？難道藥物上市了也不讓老年患者用？好在FDA和美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）注意到了這個問題，F(xiàn)DA發(fā)揮了自己監(jiān)察藥物上市后安全性的職能，ASCO則是鼓勵制藥公司，專門針對老年患者開展試驗(yàn)。

PD-1抑制劑們這么火，自然就得以身作則。2018年，F(xiàn)DA指派的專家組報告了免疫治療上市后的安全性分析，從這份涉及兩萬多名老年患者的報告來看，使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑，不良事件的發(fā)生率和年齡成正比[18]，謹(jǐn)慎用藥是必要的。

安全性只是一方面，用藥還得看療效。從幾項臨床試驗(yàn)的匯總數(shù)據(jù)來看，年齡并不是影響PD-1抑制劑療效的因素[20]，這也在此前提到的意大利真實(shí)世界數(shù)據(jù)中得到了證實(shí)，70歲以上的患者，使用Nivolumab的客觀緩解率仍然有20%[6]。

不過比起年輕人，老年癌癥患者身上往往還合并有其它的疾病，比如呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)的問題，這會不會使特定的治療不良事件的風(fēng)險升高，還真不好說。如何選擇，就要看醫(yī)生和患者權(quán)衡利弊的結(jié)果了。

身體情況差，就是大問題

還記得《扁鵲見蔡桓公》嗎？病得太重的人，醫(yī)生確實(shí)也束手無策，畢竟他們不是神仙。兩千多年后的今天，有些事還是不會變。當(dāng)治療已經(jīng)失去價值，弊大于利時，何必多給患者添痛苦呢？

免疫治療，也不是包治百病的萬金丹，有些身體情況較差的患者，可能不一定耐受得了治療，這和化療、放療或者手術(shù)需要考慮患者情況是類似的。

在腫瘤科，醫(yī)生們往往會用ECOG評分標(biāo)準(zhǔn)來衡量患者的體力情況。大多數(shù)臨床試驗(yàn)，都明確要求入組患者在0-1分，也就是還能做輕體力活動，沒病重到長期臥床的程度，而3-4分的患者，一般就不適合化療之類的治療了。

把免疫治療用到體力差的患者身上，會怎樣呢？從入組了近百名ECOG評分>2分患者的CheckMate-171試驗(yàn)來看，雖說治療安全性沒有問題，但患者的客觀緩解率和總體生存期，都比平均水平下降了40%，這就不是小差異了。

而在真實(shí)世界中，體力狀況差的患者就更多了，比如一項由以色列五家醫(yī)院統(tǒng)計的260名肺癌患者的真實(shí)數(shù)據(jù)，ECOG評分2分及以上的占了接近一半，這些患者3.5個月的總體生存期，只有評分0-1分患者的三分之一。

生存期的對比就算不說觸目驚心，也還是非常鮮明地提供了結(jié)論——至少目前，免疫治療還難以惠及體力太差的患者。

激素和抗生素，都是影響因素

老讀者們都知道，免疫治療這些年可以算是大家的心頭肉，時不時就會絮叨一些進(jìn)展，不過有些不太好的消息也還是要拿出來的，比如糖皮質(zhì)激素和抗生素使用對免疫治療的影響。

如果患者在使用PD-1抑制劑前，有過這兩類臨床常見藥的用藥史，那療效和生存期被拉低的程度，有可能是銳減三分之二，所以在開始免疫治療前，用藥還真得謹(jǐn)慎一些，不過有些時候，醫(yī)生也是不得不用。

就拿糖皮質(zhì)激素來說，它是應(yīng)對癌癥患者呼吸困難、疲乏、疼痛等治療不良反應(yīng)的常用藥，作用很難被替代，而免疫治療過程中經(jīng)常出現(xiàn)這些情況。那么在PD-1抑制劑治療的同時使用激素，會有類似的不良影響嗎？

2018年的ASCO-SITC年會上，日本國立癌癥中心的團(tuán)隊報告了一項小范圍的真實(shí)患者統(tǒng)計結(jié)果：拿糖皮質(zhì)激素應(yīng)對不良事件，對患者的生存期和療效指標(biāo)沒有影響，和激素用藥史的影響還真不一樣[21]。

比起目前具體機(jī)制還不明確的糖皮質(zhì)激素，抗生素對免疫治療的影響，可是上過《科學(xué)》封面的，畢竟跟腸道微生物沾邊的事兒，科學(xué)界都是好奇寶寶。濫用抗生素會濫殺無辜，削弱抗腫瘤的免疫反應(yīng)，這倒挺順理成章的。

不過，真實(shí)世界總能帶來新的興趣點(diǎn)。在去年的世界肺癌大會（WCLC 2018）上，西班牙學(xué)者報告了168名肺癌患者的診療數(shù)據(jù)，其中的一項結(jié)論就很值得琢磨：抗生素對免疫治療患者生存期的影響，和怎么用也有關(guān)系！

這些患者中有接近一半，在免疫治療開始前后的三個月內(nèi)用了抗生素，而這么一用，就帶來了4個月的生存期差異。尤其是靜脈用藥的患者，生存期只有2.9個月，和口服患者14.2個月的生存期實(shí)在是天壤之別[22]。

當(dāng)然，抗生素不至于是免疫治療期間的禁藥。從報告數(shù)據(jù)中也可以看出，感染對患者生存期的影響和感染部位關(guān)系密切，比如下呼吸道和泌尿道感染就非常要命，所以在有更多的研究證據(jù)之前，病原體們該收拾還是要收拾的。

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